Waad ku mahadsan tahay booqashada nature.com. Nooca biraawsarka aad isticmaaleyso wuxuu leeyahay taageero CSS oo xaddidan. Waayo-aragnimada ugu fiican, waxaan kugula talineynaa inaad isticmaasho nooca biraawsarka ugu dambeeyay (ama aad damiso qaabka is-waafajinta ee Internet Explorer). Intaa waxaa dheer, si loo hubiyo taageerada joogtada ah, boggan kuma jiri doono qaabab ama JavaScript.
Synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 ayaa la sameeyay waxaana loo isticmaalay in lagu sameeyo noocyo kala duwan oo isku-dhafan oo heterocyclic ah oo aad u firfircoon iyada oo loo marayo falcelinteeda nucleophiles-ka nitrogen-ka kala duwan. Qaab-dhismeedka isku-dhafka heterocyclic kasta oo la sameeyay ayaa si fiican loogu sifeeyay iyadoo la adeegsanayo falanqaynta spectroscopic iyo elemental. Toban ka mid ah saddex iyo tobanka isku-dhafan ee heterocyclic-ga cusub waxay muujiyeen waxtar dhiirigelin leh oo ka dhan ah bakteeriyada daawada badan u adkaysta (MRSA). Kuwaas waxaa ka mid ah isku-dhafka 6, 7, 10, 13b, iyo 14 waxay muujiyeen waxqabadka ugu sarreeya ee bakteeriyada bakteeriyada leh aagagga xakamaynta oo u dhow 4 cm. Si kastaba ha ahaatee, daraasadaha isku-xidhka molecular-ka ayaa shaaca ka qaaday in isku-dhafka ay lahaayeen xiriiro kala duwan oo ku xiran borotiinka penicillin-ku-xidha 2a (PBP2a), oo ah bartilmaameed muhiim u ah iska caabbinta MRSA. Qaar ka mid ah isku-dhafka sida 7, 10 iyo 14 waxay muujiyeen isku-xirnaan sare iyo xasillooni is-dhexgal ah goobta firfircoon ee PBP2a marka la barbar dhigo ligand-ka quinazolinone ee la-crystallized. Taas bedelkeeda, isku-dhafka 6 iyo 13b waxay lahaayeen dhibco hoose oo ku-xidhan laakiin wali waxay muujiyeen firfircooni bakteeriya oo muhiim ah, iyadoo isku-dhafka 6 uu leeyahay qiimaha ugu hooseeya ee MIC (9.7 μg/100 μL) iyo MBC (78.125 μg/100 μL). Falanqaynta ku-xidhanku waxay muujisay isdhexgalka muhiimka ah oo ay ku jiraan isku-xidhka haydarojiinta iyo π-istaagista, gaar ahaan haraaga sida Lys 273, Lys 316 iyo Arg 298, kuwaas oo loo aqoonsaday inay la falgalaan ligand-ka isku-xidhan ee qaab-dhismeedka kiristaalka ee PBP2a. Haraagani waa lama huraan u ah dhaqdhaqaaqa ensaymikada ee PBP2a. Natiijooyinkani waxay soo jeedinayaan in isku-dhafka la sameeyay ay u adeegi karaan daawooyin rajo leh oo ka hortagga MRSA ah, iyagoo iftiiminaya muhiimadda ay leedahay isku-darka ku-xidhannada molecular-ka iyo baaritaannada bio si loo aqoonsado musharixiinta daaweynta ee wax ku oolka ah.
Sannadihii ugu horreeyay qarnigan, dadaallada cilmi-baarista waxaa inta badan diiradda lagu saaray horumarinta habab iyo habab cusub oo fudud oo loogu talagalay soo saarista dhowr nidaam oo cusub oo heterocyclic ah oo leh firfircooni ka hortagta jeermiska iyadoo la adeegsanayo agabyada bilowga ah ee si fudud loo heli karo.
Qaybaha Acrylonitrile waxaa loo arkaa inay yihiin agab muhiim ah oo lagu bilaabo isku-darka nidaamyo badan oo heterocyclic ah oo cajiib ah sababtoo ah waa isku-dhisyo aad u falceliyay. Intaa waxaa dheer, waxyaabaha ka soo baxa 2-cyanoacryloyl chloride ayaa si weyn loo isticmaalay sannadihii ugu dambeeyay si loogu horumariyo loona soo saaro alaabada muhiimka ah ee ku jira isticmaalka dawooyinka, sida daawooyinka dhexdhexaadka ah1,2,3, horudhaca daawooyinka ka hortagga HIV, fayraska, kansarka, bakteeriyada dila, niyad-jabka iyo wakiilada antioxidant4,5,6,7,8,9,10. Dhawaan, waxtarka bayoolojiga ee anthracene iyo waxyaabaha ka soo baxa, oo ay ku jiraan antibiyootiggooda, ka hortagga kansarka11,12, bakteeriyada dila 13,14,15 iyo sifooyinka cayayaanka dila 16,17, ayaa soo jiitay dareen badan18,19,20,21. Isku-darka bakteeriyada dila ee ka kooban qaybaha acrylonitrile iyo anthracene waxaa lagu muujiyay Jaantusyada 1 iyo 2.
Sida laga soo xigtay Ururka Caafimaadka Adduunka (WHO) (2021), iska caabbinta jeermiska dila (AMR) waa khatar caalami ah oo ku wajahan caafimaadka iyo horumarka22,23,24,25. Bukaannada lama daaweyn karo, taasoo keenta joogitaan dheer oo isbitaal ah iyo baahida loo qabo daawooyin qaali ah, iyo sidoo kale dhimashada iyo naafanimada oo kordha. La'aanta daawooyinka lidka dila ee waxtarka leh waxay badanaa keentaa in daaweynta lagu guuldareysto caabuqyo kala duwan, gaar ahaan inta lagu jiro kiimoterabiga iyo qalliinnada waaweyn.
Sida laga soo xigtay warbixinta Ururka Caafimaadka Adduunka ee 2024, Staphylococcus aureus (MRSA) iyo E. coli ayaa lagu daray liiska jeermiska mudnaanta leh ee methicillin. Labada bakteeriyaba waxay u adkaystaan ​​antibiyootiko badan, sidaa darteed waxay matalaan caabuqyo ay adag tahay in la daweeyo oo la xakameeyo, waxaana jira baahi degdeg ah oo loo qabo in la sameeyo iskudhisyo cusub oo waxtar leh oo antibiyootiko ah si wax looga qabto dhibaatadan. Anthracene iyo waxyaabaha ka soo baxa waa antibiyootiko caan ah oo wax ka qaban kara bakteeriyada Gram-positive iyo Gram-negative labadaba. Ujeeddada daraasaddan ayaa ah in la sameeyo nooc cusub oo ka soo bixi kara cudurradan khatarta ku ah caafimaadka.
Hay'adda Caafimaadka Adduunka (WHO) waxay sheegtay in cuduro badan oo bakteeriya ah ay u adkaystaan ​​​​antibiyootiko badan, oo ay ku jiraan Staphylococcus aureus-ka u adkaysta methicillin (MRSA), oo ah sabab caadi ah oo keenta caabuqa bulshada iyo goobaha daryeelka caafimaadka. Bukaanada qaba caabuqyada MRSA waxaa lagu soo waramayaa inay leeyihiin heer dhimasho oo 64% ka sarreeya kuwa qaba caabuqyada u adkaysta daawada. Intaa waxaa dheer, E. coli waxay leedahay khatar caalami ah sababtoo ah safka ugu dambeeya ee difaaca ka dhanka ah Enterobacteriaceae-ka u adkaysta carbapenem (tusaale ahaan, E. coli) waa colistin, laakiin bakteeriyada u adkaysta colistin ayaa dhawaan laga soo sheegay dhowr waddan. 22,23,24,25
Sidaa darteed, sida ku cad Qorshaha Waxqabadka Caalamiga ah ee Ururka Caafimaadka Adduunka ee ku saabsan Iska caabinta Antimicrobial26, waxaa jira baahi degdeg ah oo loo qabo helitaanka iyo isku-darka daawooyinka cusub ee lidka ku ah jeermiska. Awoodda weyn ee anthracene iyo acrylonitrile sida wakiilada bakteeriyada27, antifungal28, anticancer29 iyo antioxidant30 ayaa lagu muujiyay waraaqo badan oo la daabacay. Arrintan awgeed, waxaa la dhihi karaa in waxyaabahan laga soo saaray ay yihiin musharrixiin wanaagsan oo loo isticmaali karo ka hortagga Staphylococcus aureus (MRSA) ee u adkaysta methicillin.
Dib u eegistii hore ee suugaanta ayaa na dhiirrigelisay inaan isku darno waxyaabo cusub oo ka mid ah fasalladan. Sidaa darteed, daraasaddan hadda jirta waxay higsaneysay in la sameeyo nidaamyo cusub oo heterocyclic ah oo ka kooban anthracene iyo acrylonitrile, la qiimeeyo waxtarkooda jeermiska dila iyo bakteeriyada dila, lana baaro isdhexgalka suurtagalka ah ee isku xidhka borotiinka penicillin-ku xidha 2a (PBP2a) iyadoo la adeegsanayo molecular docking. Iyada oo lagu saleynayo daraasadihii hore, daraasaddan hadda jirta waxay sii wadday isku-darka, qiimaynta bayoolojiga, iyo falanqaynta xisaabinta ee nidaamyada heterocyclic si loo aqoonsado wakiilada ballanqaadka leh ee u adkaysta antimethicillin-ka Staphylococcus aureus (MRSA) oo leh dhaqdhaqaaq xakameyn PBP2a oo xooggan31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Cilmi-baaristayada hadda socota waxay diiradda saareysaa isku-darka iyo qiimeynta jeermiska dila ee isku-dhafka cusub ee heterocyclic-ga oo ka kooban anthracene iyo acrylonitrile. 3-(anthracene-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 ayaa la diyaariyey waxaana loo isticmaalay sidii baloog dhisme oo loogu talagalay dhismaha nidaamyada heterocyclic-ga cusub.
Qaab-dhismeedka isku-dhafka 4 waxaa lagu go'aamiyay iyadoo la adeegsanayo xogta muuqaalka. Jaantuska 1H-NMR wuxuu muujiyay joogitaanka CH= 9.26 ppm, Jaantuska IR wuxuu muujiyay joogitaanka koox kaarboonyl ah 1737 cm−1 iyo koox cyano ah 2224 cm−1, Jaantuska 13CNMR sidoo kale wuxuu xaqiijiyay qaab-dhismeedka la soo jeediyay (fiiri qaybta Tijaabada).
Isku-darka 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 waxaa lagu sameeyay hydrolysis kooxaha aromatic 250, 41, 42, 53 oo leh xalka ethanolic sodium hydroxide (10%) si loo siiyo asiidhyada 354, 45, 56, kuwaas oo markaa lagu daaweeyay thionyl chloride qubeys biyo ah si loo siiyo acryloyl chloride derivative 4 oo leh wax-soo-saar sare (88.5%), sida ku cad Jaantuska 3.
Si loo abuuro isku-dhisyo cusub oo heterocyclic ah oo leh waxtarka la filayo ee bakteeriyada dila, falcelinta acyl chloride 4 oo leh dinucleophiles kala duwan ayaa la sameeyay.
Aashitada chloride 4 waxaa lagu daaweeyay hydrazine hydrate heerkul ah 0° muddo hal saac ah. Nasiib darro, pyrazolone 5 lama helin. Badeecadu waxay ahayd nooc ka mid ah acrylamide oo qaab-dhismeedkiisa lagu xaqiijiyay xogta muuqaalka. Jaantuska IR-ga wuxuu muujiyay xargaha nuugista ee C=O oo ah 1720 cm−1, C≡N oo ah 2228 cm−1 iyo NH oo ah 3424 cm−1. Jaantuska 1H-NMR wuxuu muujiyay calaamad is-weydaarsi oo ah protons olefin iyo protons NH oo ah 9.3 ppm (fiiri Qaybta Tijaabada).
Laba mool oo aashito chloride 4 ah ayaa lagu falceliyay hal mool oo phenylhydrazine ah si loo helo N-phenylacryloylhydrazine derivative 7 oo leh wax soo saar wanaagsan (77%) (Jaantuska 5). Qaab-dhismeedka 7 waxaa xaqiijiyay xogta spectroscopy-ga infrared-ka, taasoo muujisay nuugista laba kooxood oo C=O ah 1691 iyo 1671 cm−1, nuugista kooxda CN ee 2222 cm−1 iyo nuugista kooxda NH ee 3245 cm−1, iyo spectrum-keeda 1H-NMR wuxuu muujiyay kooxda CH ee 9.15 iyo 8.81 ppm iyo proton-ka NH ee 10.88 ppm (fiiri qaybta Tijaabada).
Daraasaddan, waxaa la baaray falgalka acyl chloride 4 oo leh 1,3-dinucleophiles. Daaweynta acyl chloride 4 oo leh 2-aminopyridine oo ku jirta 1,4-dioxane oo leh TEA oo saldhig u ah heerkulka qolka waxaa bixiyay acrylamide derivative 8 (Jaantuska 5), ​​qaab-dhismeedka kaas oo lagu aqoonsaday xogta spectral. Jaantuska IR wuxuu muujiyay xargaha nuugista ee fidinta cyano ee 2222 cm−1, NH at 3148 cm−1, iyo carbonyl at 1665 cm−1; Jaantuska 1H NMR wuxuu xaqiijiyay joogitaanka protons olefin at 9.14 ppm (fiiri Qaybta Tijaabada).
Isku-dhafka 4 wuxuu la falgalaa thiourea si uu u siiyo pyrimidinethione 9; isku-dhafka 4 wuxuu la falgalaa thiosemiccarbazide si uu u siiyo thiopyrazole derivative 10 (Jaantuska 5). Qaab-dhismeedka isku-dhafka 9 iyo 10 waxaa lagu xaqiijiyay falanqaynta muuqaalka iyo curiyaha (fiiri qaybta Tijaabada).
Tetrazine-3-thiol 11 waxaa lagu diyaariyey falgalka isku-dhafka 4 oo leh thiocarbazide oo ah 1,4-dinucleophile (Jaantuska 5), ​​qaab-dhismeedkiisana waxaa lagu xaqiijiyay spectroscopy iyo falanqaynta elemental. Jaantuska infrared-ka, isku-xidhka C=N wuxuu ka muuqday 1619 cm−1. Isla mar ahaantaana, spectrum-kiisa 1H-NMR wuxuu haystay calaamado badan oo ah protons aromatic ah oo ah 7.78–8.66 ppm iyo SH protons oo ah 3.31 ppm (fiiri Qaybta Tijaabada).
Acryloyl chloride 4 waxay la falgashaa 1,2-diaminobenzene, 2-aminothiophenol, anthranilic acid, 1,2-diaminoethane, iyo ethanolamine iyagoo ah 1,4-dinucleophiles si ay u sameeyaan nidaamyo cusub oo heterocyclic ah (13-16).
Qaab-dhismeedka isku-dhafkan cusub ee la sameeyay waxaa lagu xaqiijiyay falanqaynta muuqaalka iyo curiyaha (fiiri qaybta Tijaabada). 2-Hydroxyphenylacrylamide derivative 17 waxaa lagu helay falgal 2-aminophenol oo ah dinucleophile (Jaantuska 6), qaab-dhismeedkiisana waxaa lagu xaqiijiyay falanqaynta muuqaalka iyo curiyaha. Kala duwanaanshaha infrared-ka ee isku-dhafka 17 wuxuu muujiyay in calaamadaha C=O iyo C≡N ay ka soo muuqdeen 1681 iyo 2226 cm−1, siday u kala horreeyaan. Dhanka kale, kala duwanaanshaha 1H-NMR wuxuu hayay calaamadda singlet-ka ee proton-ka olefin 9.19 ppm, boroton-ka OH-na wuxuu ka soo muuqday 9.82 ppm (fiiri qaybta Tijaabada).
Falcelinta aashitada chloride 4 oo leh hal nucleophile (tusaale ahaan, ethylamine, 4-toluidine, iyo 4-methoxyaniline) ee dioxane ahaan dareere ahaan iyo TEA ahaan kiciyaha heerkulka qolka ayaa bixiyay astaamaha acrylamide ee cagaaran ee crystalline 18, 19a, iyo 19b. Xogta walxaha iyo spectral ee isku-dhafka 18, 19a, iyo 19b waxay xaqiijisay qaab-dhismeedka walxahan soo-saarka ah (fiiri Qaybta Tijaabada) (Jaantuska 7).
Ka dib markii la baaray dhaqdhaqaaqa jeermiska dila ee iskudhisyo kala duwan oo iskudhisyo ah, natiijooyin kala duwan ayaa la helay sida ku cad Shaxda 1 iyo Jaantuska 8 (fiiri faylka sawirka). Dhammaan iskudhisyada la tijaabiyay waxay muujiyeen heerar kala duwan oo ah joojinta bakteeriyada Gram-positive MRSA, halka bakteeriyada Gram-negative Escherichia coli ay muujisay iska caabin buuxda oo ay u leedahay dhammaan iskudhisyada. Iskudhisyada la tijaabiyay waxaa loo qaybin karaa saddex qaybood iyadoo lagu saleynayo dhexroorka aagga joojinta ee ka dhanka ah MRSA. Qaybta koowaad waxay ahayd tan ugu firfircoon waxayna ka koobnayd shan iskudhisyo (6, 7, 10, 13b iyo 14). Dhexroorka aagga joojinta ee iskudhisyadani waxay ahayd ku dhawaad ​​​​4 cm; iskudhisyada ugu firfircoon ee qaybtan waxay ahaayeen iskudhisyo 6 iyo 13b. Qaybta labaad waxay ahayd mid dhexdhexaad ah oo firfircoon waxayna ka koobnayd shan iskudhisyo kale (11, 13a, 15, 18 iyo 19a). Aagga joojinta ee iskudhisyadani waxay u dhaxaysay 3.3 ilaa 3.65 cm, iyadoo iskudhisyo 11 ay muujinayaan aagga joojinta ugu weyn ee 3.65 ± 0.1 cm. Dhanka kale, kooxdii ugu dambeysay waxay ka koobnayd saddex iskudhis (8, 17 iyo 19b) oo leh firfircoonida ugu hooseysa ee jeermiska dila (wax ka yar 3 cm). Jaantuska 9aad wuxuu muujinayaa qaybinta aagagga kala duwan ee joojinta.
Baaritaan dheeraad ah oo lagu sameeyay dhaqdhaqaaqa jeermiska dila ee isku-dhafka la tijaabiyay waxaa ku jiray go'aaminta MIC iyo MBC ee isku-darka kasta. Natiijooyinku way kala duwanaayeen (sida ku cad Shaxda 2, 3 iyo Jaantuska 10 (fiiri faylka sawirka)), iyadoo isku-darka 7, 11, 13a iyo 15 ay u muuqdaan in dib loogu kala saaray inay yihiin isku-darka ugu fiican. Waxay lahaayeen qiimayaal isku mid ah oo MIC iyo MBC ah (39.06 μg/100 μL). In kasta oo isku-darka 7 iyo 8 ay lahaayeen qiimayaal MIC oo hooseeya (9.7 μg/100 μL), qiimayaashooda MBC waxay ahaayeen kuwo ka sarreeya (78.125 μg/100 μL). Sidaa darteed, waxaa loo tixgeliyey inay ka liitaan isku-darka hore loo soo sheegay. Si kastaba ha ahaatee, lixdan isku-darka ayaa ahaa kuwa ugu waxtarka badan kuwa la tijaabiyay, maadaama qiimayaashooda MBC ay ka hooseeyeen 100 μg/100 μL.
Isku-darka (10, 14, 18 iyo 19b) way ka firfircoonaayeen marka loo eego isku-darka kale ee la tijaabiyay maadaama qiimayaashooda MBC ay u dhexeeyeen 156 ilaa 312 μg/100 μL. Dhanka kale, isku-darka (8, 17 iyo 19a) ayaa ahaa kuwa ugu rajo wanaagsan maadaama ay lahaayeen qiimayaasha MBC ugu sarreeya (625, 625 iyo 1250 μg/100 μL, siday u kala horreeyaan).
Ugu dambeyntii, sida ku cad heerarka dulqaadka ee lagu muujiyay Shaxda 3, isku-darka la tijaabiyay waxaa loo qaybin karaa laba qaybood iyadoo lagu saleynayo qaabka ay u shaqeeyaan: isku-darka leh saameyn bakteeriya disha (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) iyo isku-darka leh saameyn bakteeriya disha (6, 13b, 14, 17, 19a). Kuwaas waxaa ka mid ah isku-darka 7, 11, 13a iyo 15, kuwaas oo muujiya firfircooni dil ah oo aad u hooseeya (39.06 μg/100 μL).
Toban ka mid ah saddex iyo tobanka iskudhis ee la tijaabiyay ayaa muujiyay awood ka dhan ah Staphylococcus aureus (MRSA) ee u adkaysta antibiyootikada ee methicillin. Sidaa darteed, baaritaan dheeraad ah oo lagu sameeyo jeermisyo u adkaysta antibiyootikada (gaar ahaan go'doominta maxalliga ah ee daboolaya bakteeriyada Gram-positive iyo Gram-negative) iyo khamiirka cudurada keena ayaa lagu talinayaa, iyo sidoo kale baaritaanka sunta ah ee iskudhis kasta si loo qiimeeyo badqabkiisa.
Daraasado lagu sameeyay molecular docking ayaa la sameeyay si loo qiimeeyo kartida isku-dhafka la sameeyay sida kuwa ka hortagaya borotiinka penicillin-ku-xidhka 2a (PBP2a) ee ku jira methicillin-u adkaysta Staphylococcus aureus (MRSA). PBP2a waa ensaym muhiim ah oo ku lug leh biosynthesis-ka derbiga unugyada bakteeriyada, joojinta ensaymkanna waxay faragelin ku samaysaa sameynta derbiga unugyada, taasoo ugu dambeyntii horseedda lysis bakteeriyada iyo dhimashada unugyada1. Natiijooyinka docking-ka waxaa lagu taxay Shaxda 4 waxaana si faahfaahsan loogu sharraxay faylka xogta dheeraadka ah, natiijooyinkuna waxay muujinayaan in dhowr isku-dhafan ay muujiyeen isku xirnaan xooggan oo PBP2a ah, gaar ahaan haraaga goobta firfircoon ee muhiimka ah sida Lys 273, Lys 316, iyo Arg 298. Isdhexgalka, oo ay ku jiraan isku xidhka hydrogen iyo π-stacking, waxay aad ugu ekaayeen kuwa isku-xidhka quinazolinone co-crystallized (CCL), taasoo muujinaysa awoodda isku-xidhyadan inay yihiin kuwa ka hortagaya awoodda.
Xogta ku-xidhka molecular-ka, oo ay weheliso xuduudaha kale ee xisaabinta, waxay si xooggan u soo jeedisay in joojinta PBP2a ay ahayd habka ugu muhiimsan ee mas'uulka ka ah dhaqdhaqaaqa bakteeriyada dila ee la arkay ee isku-dhafkan. Dhibcaha ku-xidhka iyo qiimayaasha celceliska wareegga afargeeska (RMSD) ayaa sii muujiyay isku-xidhka iyo xasilloonida, taasoo taageeraysa mala-awaalkan. Sida lagu muujiyey Shaxda 4, halka dhowr isku-dhafan ay muujiyeen isku-xidhka wanaagsan, isku-dhafan qaar (tusaale ahaan, 7, 9, 10, iyo 14) waxay lahaayeen dhibco ku-xidhka oo ka sarreeya ligand-ka isku-xidhka ah, taasoo muujinaysa inay yeelan karaan is-dhexgal xooggan oo leh haraaga goobta firfircoon ee PBP2a. Si kastaba ha ahaatee, isku-dhafka ugu firfircoon ee noolaha 6 iyo 13b waxay muujiyeen dhibco ku-xidhka oo yar (-5.98 iyo -5.63, siday u kala horreeyaan) marka loo eego isku-xidhka kale. Tani waxay soo jeedinaysaa in inkastoo dhibcaha ku-xidhka loo isticmaali karo in lagu saadaaliyo isku-xidhka, arrimo kale (tusaale ahaan, xasilloonida ligand iyo isdhexgalka molecular ee deegaanka bayoolojiga) ay sidoo kale door muhiim ah ka ciyaaraan go'aaminta dhaqdhaqaaqa bakteeriyada dila. Waxaa xusid mudan, qiimaha RMSD ee dhammaan isku-dhafka la sameeyay waxay ka hooseeyeen 2 Å, taasoo xaqiijinaysa in qaab-dhismeedkooda isku-xidhka ay la jaan qaadayaan qaab-dhismeedka isku-xidhka ee ligand-ka isku-dhafka ah, taasoo sii xoojinaysa awooddooda ah inay noqdaan kuwa wax ka celiya PBP2a oo awood leh.
In kasta oo dhibcaha xidhitaanka iyo qiimayaasha RMS ay bixiyaan saadaalin qiimo leh, haddana isku xidhka natiijooyinka xidhitaanka iyo dhaqdhaqaaqa jeermiska dila had iyo jeer ma cadda marka hore. In kasta oo joojinta PBP2a si xooggan loogu taageerayo inay tahay arrin muhiim ah oo saameynaysa dhaqdhaqaaqa jeermiska dila, haddana kala duwanaansho badan ayaa soo jeedinaya in sifooyinka kale ee bayoolojiga ay sidoo kale door muhiim ah ka ciyaaraan. Isku-dhafka 6 iyo 13b waxay muujiyeen dhaqdhaqaaqa ugu sarreeya ee jeermiska dila, iyadoo labada cabbir ee aagga xakamaynta ay yihiin 4 cm iyo qiimaha ugu hooseeya ee MIC (9.7 μg/100 μL) iyo MBC (78.125 μg/100 μL), inkastoo dhibcaha xidhitaanka ay hooseeyaan marka la barbar dhigo isku-dhafka 7, 9, 10 iyo 14. Tani waxay soo jeedinaysaa in inkasta oo joojinta PBP2a ay gacan ka geysato dhaqdhaqaaqa jeermiska dila, haddana arrimaha sida milmida, helitaanka bioavailability iyo isdhexgalka jawiga bakteeriyada ayaa sidoo kale saameeya dhaqdhaqaaqa guud. Jaantuska 11 wuxuu muujinayaa qaab-dhismeedkooda xidhitaanka, isagoo tilmaamaya in labada isku-dhafan, xitaa iyadoo dhibco isku xidhka ay hooseeyaan, ay weli awood u leeyihiin inay la falgalaan haraaga muhiimka ah ee PBP2a, taasoo suurtogal ah inay xasiliso isku-dhafka xakamaynta. Tani waxay iftiiminaysaa in inkastoo isku-xidhka molecular-ka uu bixiyo aragtiyo muhiim ah oo ku saabsan joojinta PBP2a, arrimo kale oo bayooloji ah waa in la tixgeliyaa si loo fahmo saameynta antimicrobial-ka adduunka dhabta ah ee xeryahooda.
Iyadoo la adeegsanayo qaab-dhismeedka kiristaalka ee PBP2a (PDB ID: 4CJN), khariidadaha isdhexgalka 2D iyo 3D ee isku-dhafka ugu firfircoon 6 iyo 13b ee lagu xidhay borotiinka penicillin-ku-xidha 2a (PBP2a) ee Staphylococcus aureus-ka u adkaysta methicillin (MRSA) ayaa la dhisay. Khariidadahani waxay isbarbar dhigayaan qaababka isdhexgalka ee isku-dhafkan iyo ligand-ka quinazolinone ee dib loo xidhay (CCL), iyagoo iftiiminaya isdhexgalka muhiimka ah sida isku-xidhka haydarojiin, π-stacking, iyo isdhexgalka ionic.
Qaab la mid ah ayaa lagu arkay isku-dhafka 7, kaas oo muujiyay dhibco isku-xidhan oo aad u sarreeya (-6.32) iyo dhexroor aagga xakamaynta oo la mid ah (3.9 cm) oo u dhigma isku-dhafka 10. Si kastaba ha ahaatee, MIC-giisa (39.08 μg/100 μL) iyo MBC (39.06 μg/100 μL) ayaa si weyn uga sarreeyay, taasoo muujinaysa inay u baahan tahay fiirsasho sare si loo muujiyo saameyn bakteeriyada dila. Tani waxay soo jeedinaysaa in inkastoo isku-dhafka 7 uu muujiyay isku-xirnaan xooggan oo ku saabsan daraasadaha isku-xidhka, arrimo sida helitaanka noolaha, qaadashada unugyada, ama sifooyinka kale ee fiisikoolojiga ayaa xaddidi kara waxtarkiisa bayoolojiga. In kasta oo isku-dhafka 7 uu muujiyay sifooyin bakteeriya dila, haddana waxtar yar ayuu u lahaa joojinta koritaanka bakteeriyada marka la barbar dhigo isku-dhafka 6 iyo 13b.
Isku-dhafka 10 wuxuu muujiyay farqi aad u weyn oo leh dhibcaha ugu sarreeya ee lagu dhejiyo (-6.40), taasoo muujinaysa isku xirnaan xooggan oo u dhaxaysa PBP2a. Si kastaba ha ahaatee, aagga dhexroorka xakamaynta (3.9 cm) wuxuu la mid ahaa isku-dhafka 7, MBC-giisa (312 μg/100 μL) wuxuu si weyn uga sarreeyay isku-dhafka 6, 7, iyo 13b, taasoo muujinaysa firfircooni bakteeriya disha oo daciif ah. Tani waxay soo jeedinaysaa in inkastoo saadaalin wanaagsan oo lagu dhejiyo, isku-dhafka 10 uu ka waxtar yar yahay dila MRSA sababo la xiriira arrimo kale oo xaddidan sida milmida, xasilloonida, ama marin-u-helka liita ee xuubka bakteeriyada. Natiijooyinkani waxay taageerayaan fahamka in inkastoo joojinta PBP2a ay door muhiim ah ka ciyaarto dhaqdhaqaaqa bakteeriyada, haddana si buuxda uma sharraxayso kala duwanaanshaha dhaqdhaqaaqa bayoolojiga ee lagu arkay isku-dhafka la tijaabiyay. Kala duwanaanshahani wuxuu soo jeedinayaa in loo baahan yahay falanqayn tijaabo ah oo dheeraad ah iyo qiimeyn qoto dheer oo bayooloji ah si si buuxda loogu caddeeyo hababka bakteeriyada dila ee ku lug leh.
Natiijooyinka ku-xidhka molecular-ka ee Shaxda 4 iyo Faylka Xogta Dheeraadka ah waxay muujinayaan xiriirka adag ee u dhexeeya dhibcaha ku-xidhka iyo dhaqdhaqaaqa antimicrobial-ka. Inkasta oo isku-dhafka 6 iyo 13b ay leeyihiin dhibco ku-xidhka ka hooseeya isku-dhafka 7, 9, 10, iyo 14, waxay muujinayaan dhaqdhaqaaqa ugu sarreeya ee antimicrobial-ka. Khariidadahooda is-dhexgalka (ee lagu muujiyey Jaantuska 11) waxay muujinayaan in inkastoo ay dhibco isku-xidhka ka hooseeyaan, haddana ay weli sameeyaan xiriirro haydarojiin ah oo muhiim ah iyo is-dhexgal π-istaag ah oo leh haraaga muhiimka ah ee PBP2a kaas oo xasilin kara isku-dhafka enzyme-ka-joojiyaha si faa'iido bayooloji ah leh. Iyadoo ay jiraan dhibcaha ku-xidhka ee hooseeya ee 6 iyo 13b, firfircoonidooda antimicrobial-ka ee la xoojiyay waxay soo jeedinaysaa in sifooyinka kale sida milmida, xasilloonida, iyo qaadashada unugyada ay tahay in la tixgeliyo iyadoo lala kaashanayo xogta ku-xidhka marka la qiimaynayo awoodda ka-hortagga. Tani waxay iftiiminaysaa muhiimadda ay leedahay isku-darka daraasadaha ku-xidhka iyo falanqaynta tijaabada ee antimicrobial-ka si sax ah loogu qiimeeyo awoodda daaweynta ee isku-dhafka cusub.
Natiijooyinkani waxay iftiiminayaan in inkastoo xidhitaanka molecular-ka uu yahay qalab awood badan oo lagu saadaalinayo isku xidhka isku xidhka iyo aqoonsashada hababka suurtagalka ah ee joojinta, waa in aan lagu tiirsanaan kali ahaan si loo go'aamiyo waxtarka antimicrobial-ka. Xogta molecular-ka waxay soo jeedinaysaa in joojinta PBP2a ay tahay arrin muhiim ah oo saameynaysa dhaqdhaqaaqa antimicrobial-ka, laakiin isbeddellada ku yimaada dhaqdhaqaaqa bayoolojiga waxay soo jeedinayaan in sifooyinka kale ee fiisikochemical-ka iyo farmashiyaha la hagaajiyo si kor loogu qaado waxtarka daaweynta. Daraasadaha mustaqbalka waa inay diiradda saaraan hagaajinta qaab-dhismeedka kiimikada ee isku-dhafka 7 iyo 10 si loo hagaajiyo helitaanka bioavailability iyo qaadashada unugyada, hubinta in isdhexgalka adag ee xidhitaanka loo beddelo dhaqdhaqaaqa antimicrobial-ka dhabta ah. Daraasado dheeraad ah, oo ay ku jiraan baaritaanno bio oo dheeraad ah iyo falanqaynta xiriirka qaab-dhismeedka-dhaqdhaqaaqa (SAR), waxay noqon doonaan kuwo muhiim u ah sii wadida fahamkeenna sida isku-dhafkani u shaqeeyo sidii wax ka hortaagayaasha PBP2a iyo in la horumariyo wakiillo antimicrobial oo waxtar leh.
Isku-darka laga sameeyay 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 waxay muujiyeen heerar kala duwan oo firfircooni jeermis dile ah, iyadoo dhowr isku-dhafan ay muujiyeen in si weyn loo joojiyo Staphylococcus aureus (MRSA) oo u adkaysta methicillin. Falanqaynta xiriirka qaab-dhismeedka-dhaqdhaqaaqa (SAR) waxay muujisay astaamo muhiim ah oo qaab-dhismeed oo salka ku haya waxtarka jeermiska dila ee isku-dhafkan.
Joogitaanka labada kooxood ee acrylonitrile iyo anthracene waxay noqotay mid muhiim u ah kor u qaadista dhaqdhaqaaqa jeermiska dila. Kooxda nitrile ee aadka u falcelisa ee ku jirta acrylonitrile ayaa lagama maarmaan u ah fududeynta isdhexgalka borotiinada bakteeriyada, taasoo gacan ka geysaneysa sifooyinka jeermiska dila ee isku-dhafka. Isku-dhafka ka kooban acrylonitrile iyo anthracene labaduba waxay si joogto ah u muujiyeen saameyn xooggan oo ka hortagta jeermiska dila. Udgoonka kooxda anthracene ayaa sii xoojiyay isku-dhafkan, taasoo suurtogal ah inay kor u qaaddo dhaqdhaqaaqooda bayoolojiga.
Soo bandhigidda giraanta heterocyclic waxay si weyn u wanaajisay waxtarka bakteeriyada dila ee dhowr nooc oo kala duwan. Gaar ahaan, benzothiazole derivative 13b iyo acrylhydrazide derivative 6 waxay muujiyeen dhaqdhaqaaqa ugu sarreeya ee bakteeriyada dila iyadoo leh aag joojin ah oo qiyaastii ah 4 cm. Derivatives-kan heterocyclic waxay muujiyeen saameyn bayooloji oo muhiim ah, taasoo muujinaysa in qaab-dhismeedka heterocyclic uu door muhiim ah ka ciyaaro saameynta bakteeriyada dila. Sidoo kale, pyrimidinethione ee isku-dhafka 9, thiopyrazole ee isku-dhafka 10, iyo giraanta tetrazine ee isku-dhafka 11 waxay gacan ka geysteen sifooyinka bakteeriyada dila ee isku-dhafka, iyagoo si dheeraad ah u muujinaya muhiimadda wax-ka-beddelka heterocyclic.
Isku-darka la sameeyay, 6 iyo 13b waxay ka soo baxeen waxqabadyadooda bakteeriyada ee aadka u fiican. Isu-ururinta ugu yar ee xakamaynta (MIC) ee isku-darka 6 waxay ahayd 9.7 μg/100 μL, fiirsashada ugu yar ee bakteeriyada disha (MBC) waxay ahayd 78.125 μg/100 μL, taasoo muujinaysa awooddeeda aadka u wanaagsan ee ay ku nadiifin karto Staphylococcus aureus-ka u adkaysta methicillin (MRSA). Sidoo kale, isku-darka 13b wuxuu lahaa aag xakameyn ah oo ah 4 cm iyo qiimayaal MIC iyo MBC oo hooseeya, taasoo xaqiijinaysa firfircoonidiisa bakteeriyada ee xooggan. Natiijooyinkani waxay muujinayaan doorka muhiimka ah ee kooxaha shaqeynaya ee acrylohydrazide iyo benzothiazole ee go'aaminta waxtarka bayoolojiga ee isku-dhafkan.
Taas bedelkeeda, isku-darka 7, 10, iyo 14 waxay muujiyeen firfircooni dhexdhexaad ah oo bakteeriyada dila iyadoo aagagga xakamaynta ay u dhexeeyaan 3.65 ilaa 3.9 cm. Isku-darkani waxay u baahnaayeen xaddi badan si ay si buuxda u dilaan bakteeriyada, sida ay muujinayso qiimahooda sare ee MIC iyo MBC. Inkasta oo isku-darkani ay ka firfircoonaayeen isku-darka 6 iyo 13b, haddana waxay muujiyeen awood weyn oo bakteeriyada dila, taasoo soo jeedinaysa in ku darista qaybaha acrylonitrile iyo anthracene ee giraanta heterocyclic ay gacan ka geysato saameyntooda bakteeriyada dila.
Isku-darka waxay leeyihiin qaabab kala duwan oo ficil ah, qaarkood waxay muujiyaan sifooyin bakteeriyada dila iyo kuwa kale waxay muujiyaan saameyn bakteeriyo-istaag ah. Isku-darka 7, 11, 13a, iyo 15 waa bakteeriyo-istaag waxayna u baahan yihiin isku-darka hoose si ay gebi ahaanba u dilaan bakteeriyada. Taas bedelkeeda, isku-darka 6, 13b, iyo 14 waa bakteeriyo-istaag waxayna joojin karaan koritaanka bakteeriyada marka ay hooseeyaan, laakiin waxay u baahan yihiin isku-darka sare si ay gebi ahaanba u dilaan bakteeriyada.
Guud ahaan, falanqaynta xiriirka qaab-dhismeedka iyo dhaqdhaqaaqa waxay iftiiminaysaa muhiimadda ay leedahay in la soo bandhigo walxaha acrylonitrile iyo anthracene iyo qaab-dhismeedka heterocyclic si loo gaaro firfircooni bakteeriya oo muhiim ah. Natiijooyinkani waxay soo jeedinayaan in hagaajinta qaybahan qaab-dhismeedka iyo sahaminta wax-ka-beddello dheeraad ah si loo hagaajiyo milmida iyo soo-gaadhista xuubka ay horseedi karto horumarinta daawooyinka ka hortagga MRSA ee waxtarka badan.
Dhammaan walxaha iyo dareerayaasha waa la nadiifiyay oo la qalajiyey iyadoo la adeegsanayo hababka caadiga ah (El Gomhouria, Masar). Dhibcaha dhalaalka waxaa lagu go'aamiyay iyadoo la adeegsanayo qalabka dhibicda dhalaalka elektaroonigga ah ee GallenKamp waxaana lagu soo waramayaa iyada oo aan la sixin. Spectra-ga Infrared (IR) (cm⁻1) waxaa lagu duubay Waaxda Kimistariga, Kulliyadda Sayniska, Jaamacadda Ain Shams iyadoo la isticmaalayo pellets-ka potassium bromide (KBr) oo ku yaal Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR spectrometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA).
1H NMR spectra waxaa laga helay 300 MHz iyadoo la isticmaalayo GEMINI NMR spectrometer (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) iyo BRUKER 300 MHz NMR spectrometer (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Tetramethylsilane (TMS) waxaa loo isticmaalay heer gudaha ah oo leh deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d₆). Cabbiraadaha NMR waxaa lagu sameeyay Kulliyadda Sayniska, Jaamacadda Qaahira, Giza, Masar. Falanqaynta Elemental (CHN) waxaa lagu sameeyay iyadoo la adeegsanayo Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer natiijooyinkana waxay si fiican ula jaan qaadayaan qiimayaasha la xisaabiyay.
Isku darka aashitada 3 (5 mmol) iyo thionyl chloride (5 ml) ayaa lagu kululeeyay biyo qubeys ah 65 °C muddo 4 saacadood ah. Chloride-ka thionyl ee xad dhaafka ah ayaa laga saaray iyadoo la sifeynayo cadaadis yar. Adka cas ee ka dhashay ayaa la ururiyay oo la isticmaalay iyada oo aan la sii nadiifin. Barta dhalaalka: 200-202 °C, wax soo saar: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatization). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH anthracene), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Falanqeeye. Lagu xisaabiyay C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. La helay: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Heerkulka 0°C, 4 (2 mmol, 0.7 g) ayaa lagu milmay dioxane aan biyo lahayn (20 ml) ka dibna hydrazine hydrate (2 mmol, 0.16 ml, 80%) ayaa lagu daray hoos u dhac oo la walaaqay 1 saac. Adkaha la soo daadiyay ayaa la ururiyay iyadoo la sifeynayo oo dib loo warshadeeyay ethanol si loo siiyo isku-darka 6.
Kiristaalo cagaaran, dhibic dhalaalaysa 190-192℃, wax soo saar 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, la beddeli karo), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Qiimaha la xisaabiyay ee C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. La helay: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Ku milmi 4 (2 mmol, 0.7 g) 20 ml oo ah xal dioxane aan biyo lahayn (oo ka kooban dhowr dhibcood oo triethylamine ah), ku dar phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) oo ku walaaq heerkulka qolka muddo 1 iyo 2 saacadood ah, siday u kala horreeyaan. Ku shub isku darka falgalka baraf ama biyo oo ku aashito aashitada hydrochloric-ga ee khafiifka ah. Ka shaandhee adag ee la kala saaray oo dib u warshadee ethanol si aad u hesho 7 oo dib u warshadee benzene si aad u hesho 8.
Kiristaalo cagaaran, dhibic dhalaalaysa 160-162℃, wax soo saar 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, la beddeli karo), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatic); Qiimaha la xisaabiyay ee C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. La helay: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) ayaa lagu milmay 20 ml oo xal dioxane ah oo aan biyo lahayn (oo ka kooban dhowr dhibcood oo triethylamine ah), 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) ayaa lagu daray isku darkana waxaa lagu walaaqay heerkulka qolka muddo 2 saacadood ah. Isku darka falcelinta waxaa lagu shubay biyo baraf ah waxaana lagu daray aashitada hydrochloric acid oo khafiif ah. Qulqulka la sameeyay ayaa la sifeeyay oo dib looga soo celiyay benzene, taasoo keentay kiristaalo cagaaran oo ah 8 oo leh dhibic dhalaalaysa oo ah 146-148 °C iyo wax soo saar 82.5%; spectrum infrared (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, la beddeli karo), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatization); Lagu xisaabiyay C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. La helay: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Isku-darka 4 (2 mmol, 0.7 g) ayaa lagu milmay 20 ml oo dioxane qalalan ah (oo ka kooban dhowr dhibcood oo triethylamine ah iyo 2 mmol oo thiourea/semicarbazide ah) waxaana lagu kululeeyay dib-u-celinta muddo 2 saacadood ah. Dareeraha ayaa lagu uumi bixiyay vacuo. Hadhaaga waxaa dib looga soo celiyay dioxane si loogu daro.